随着全球投资者的目光聚焦于高成长的公司，百济神州在肝癌治疗领域的探索迎来了一次显著的突破。9月23日，ClinicalTrials.gov网站上发布了一项新的三期临床试验注册信息：BGB-B2033-301（NCT07836530），该试验将GPC3×4-1BB双特异性抗体BGB-B2033与仑伐替尼或索拉非尼进行单药对照，计划招募492名经过免疫治疗后病情进展的肝细胞癌（HCC）患者，主要研究终点为总体生存期（OS），预计将在2026年10月启动，整体的研究将于2029年9月完成。这一临床进程的推进速度超出了市场的普遍预期，先前公司与外界的沟通中提及的时间表是“在2026年底之前启动全球三期”，而如今则提前至第三季度末。此外，BGB-B2033的开发效率同样引人注目：2024年中，将向临床提交IND，预计在2026年ASCO大会上首次公开一期数据，并获得Rapid Oral报告，至2026年8月，中国潜在注册性单臂三期队列（约100例患者）已完成招募，如今全球三期注册也已展开。在短短两年的时间里，这款唯一进入三期临床的GPC3×4-1BB双抗，凭借创新药一哥特有的临床执行能力，迅速拔得头筹。

那么，为何4-1BB靶点的最新开发能够取得成功呢？曾被视为肿瘤免疫界的“禁区”的4-1BB（CD137），在过去的研发中遭遇了重重挑战。4-1BB是T细胞上的一个重要共刺激受体，激活后不仅能显著提升T细胞的增殖、存活与杀伤能力，更是一种比PD-1更为“主动”的免疫激活策略。然而，第一代的4-1BB激动抗体在市场上几乎以全军覆没告终。BMS的urelumab因严重的肝毒性停止开发，Pfizer的utomilumab虽在安全性上令人满意，但疗效仍显不足。问题的核心在于，4-1BB全身表达、系统性激活可能会引发肝脏的致命免疫攻击。相较之下，BGB-B2033采用了“条件性激活”的设计，作为双特异性抗体，它的一端通过二价F(ab')₂结构结合GPC3（该抗原在72-81%的HCC组织中高表达，而在正常成人组织几乎不表达），另一端则使用VH片段结合4-1BB，Fc区经过工程化改造来阻断与FcγR的结合。这意味着，只有在靶向GPC3阳性肿瘤细胞时，4-1BB的交联和信号激活才会发生，从而打开了urelumab时代被锁住的“安全窗”。这一突破恰逢其时，正好填补了HCC治疗中最大的空白。

在全球范围内，肝癌已成为第六常见癌症，相关死亡率位居第四。2022年，全球新发病例约87万，死亡人数达到76万，中国占比约42.4%。大约64%的患者在初次诊断时即为中晚期，五年生存率还不到20%。一线治疗的主流方案为免疫联合抗血管治疗，以IMbrave150中阿替利珠单抗与贝伐珠单抗（T+A）方案为标准，显示出19.2个月的中位总生存期和27.3%的客观缓解率（ORR）。然而，二线治疗的结果则大相径庭。经历免疫治疗后病情进展的患者几乎无药可用，现有的TKI方案ORR普遍低至5-15%，中位无进展生存期（mPFS）亦仅为2-6.5个月。IMbrave251的最终分析并未成功，显示二线市场几乎缺乏优质循证支持。这一领域的现状恰是一个“大瘤种、差预后、后线空白”的典型案例。预计到2026年，全球不可切除HCC药物市场规模将达到22.1亿美元，至2030年有望增长至32.2亿美元（CAGR 9.9%），仅美国就有约3.5万例HCC患者，亚洲地区更接近30万。BGB-B2033的首次一期数据，巧妙地填补了这一空白。 球盟会

在ASCO 2026大会上，BGB-B2033的表现尤为引人注目，获得了Rapid Oral（快速口头报告）的殊荣，这是公司第一次披露其人体临床数据。该试验为全球多中心I/II期，数据摘要显示招募61例患者，其中60例为HCC患者，91.8%为亚裔，中位既往接受二线治疗。患者群体经历过免疫与TKI两种治疗，其难治性可想而知。在疗效方面，59例可评估患者中，客观缓解率达到了20.3%（12/59），所有缓解均为部分缓解，不见完全缓解。在≥预测有效剂量（≥300mg）的38例患者中，累计客观缓解率高达28.9%（11/38）。在大会现场，研究团队进一步拆分了不同剂量组的缓解率：300mg组的缓解率达28.6%（n=15）、600mg组达35.7%（n=14），而1000mg组则为20.0%（n=10）。值得一提的是，在12例缓解者中，有10例在截止时仍保持缓解状态。那么，29%的晚线单药客观缓解率意味着什么？这一数字几乎与一线T+A方案的27.3%相媲美，且在现有的免疫治疗后进展患者中，二线TKI的历史ORR仅为5-15%（公司显示为5.8%）。换句话说，BGB-B2033在这一高度耐药的后线患者群体中展现出了可与一线联合方案相媲美的缓解水平，这在HCC治疗领域可谓是绝无仅有。

深入分析这群患者的情况，他们的治疗历史非常复杂，96.7%的患者曾接受PD-(L)1抑制剂，78.7%的患者经历过TKI治疗，甚至有75.4%的患者同时接触过这两种治疗。中位随访时间仅为3.9个月（范围为0.3-14.9个月），缓解率仍在不断上升。而在安全性方面，同样值得关注的是，≥3级治疗相关不良事件的发生率仅为8.2%（5例/6次事件），免疫相关不良事件更低，仅有6.6%（4例，均为1-2级），并且未见≥3级的免疫介导不良事件。唯一的剂量限制性毒性（DLT）发生在1例ALT升高的患者身上。

总的来看，百济神州在肝癌治疗中所迈出的每一步，乃至于对4-1BB靶点的开拓，均展现了该公司在创新药物开发领域的非凡毅力与智慧。随着BGB-B2033的不断推进，未来肝癌治疗的蓝图将可能被深刻改变。 球盟会